Leberova optická atrofia

Okuliare

Dedičná optická neuropatia LHON Leber alebo Leberova optická atrofia zrakového nervu je dedičná (prenášaná z matky na potomstvo) mitochondriálna degenerácia gangliových buniek sietnice (CSC) a ich axónov, čo vedie k akútnej alebo takmer akútnej strate centrálneho videnia; postihuje to hlavne mladých mužov. LHON sa však prenáša iba materskou líniou, predovšetkým kvôli mutáciám (nie jadrovým) v mitochondriálnom genóme a iba vajíčko podporuje mitochondrie v embryu. LHON je typicky asociovaný s jednou z troch patogénnych mutácií mitochondriálnej DNA (mtDNA). Tieto mutácie pôsobia na nukleotidy a premiestňujú 11778 G v A, 3460 G v A, respektíve 14484 T v C, v podjednotkách génov ND4, ND1 a Nd6 v komplexe I oxidačnej fosforylácie reťazcov v mitochondriách. Muži nemôžu prenášať túto chorobu na svoje potomstvo.

Toto ochorenie prvýkrát opísal nemecký oftalmológ Theodor Leber (1840-1917) v roku 1871. Leber vo svojom článku opísal štyri rodiny, v ktorých mladí ľudia trpeli prudkou stratou zraku v oboch očiach súčasne alebo postupne. Pôvodne sa predpokladalo, že choroba je spojená s chromozómom X, ale následne sa ukázalo, že má mitochondriálnu povahu. Mutácie boli prvýkrát identifikované v roku 1988 Wallace et al., Ktorý objavil nahradenie nukleotidov guanínu (G) adenozínom (A) v pozícii 11778 v deviatich rodinách. Táto mutácia prevádza vysoko konzervovaný komplex arginín-340 NADH-dehydrogenázy I v mitochondriálnom respiračnom reťazci na histidín. Dve ďalšie mutácie spôsobujúce toto ochorenie boli identifikované v roku 1991 (nahradenie G za A v polohe 3460) a 1992 (nahradenie tymidínu (T) za cytozín (C) v pozícii 14484). Tieto tri mutácie tvoria viac ako 95% prípadov: mutácia na pozícii 11778 - 50-70% prípadov, mutácie 14484 - 10-15% a mutácia 3460 - 8-25%.

Klinicky - akútny nástup straty zraku, najskôr na jednom oku a potom po určitej dobe od niekoľkých týždňov do niekoľkých mesiacov - na druhom. Zvyčajne sa to začína dospievaním, ale vyskytli sa hlásenia o počiatočnom veku v rozmedzí 7-75 rokov. Počiatočný vek je mierne vyšší u žien (rozpätie 19–55 rokov: priemerne 31,3 roka) ako u mužov (rozpätie 15–53 rokov: priemerne 24,3 roka). Pomer mužov a žien sa mení v závislosti od mutácií: 3: 1 pre 3460 G> A, 6: 1 pre 11 778 G> A a 8: 1 pre 14484 T> C.

Spravidla sa z toho vyvinie veľmi závažná atrofia zrakového nervu a neustále zníženie zrakovej ostrosti, ktoré sa odráža súčasne na oboch očiach (25% prípadov) alebo postupne (75% prípadov) s priemerným intervalom 8 týždňov. Postihnuté môže byť iba jedno oko. V akútnom štádiu, ktoré trvá niekoľko týždňov, postihnuté oko vykazuje výskyt opuchu vrstvy nervových vlákien, najmä v klenutých zväzkoch a zväčšených alebo telangiektatických a zvieracích paranazálnych cievach (mikroangiopatie). Hlavné znaky sú viditeľné pri oftalmoskopii pred alebo po strate zraku. Poruchy žiakov sú viditeľné aj v akútnom štádiu. Analýza ukazuje zníženie zrakovej ostrosti, stratu farebného videnia a tyflocentrického skotómu pri testovaní zorného poľa..

LHON Plus

LHON Plus je názov určený pre zriedkavé prípady očných chorôb, ak existujú iné podmienky. Medzi príznaky tejto najvyššej formy choroby patrí strata schopnosti mozgu kontrolovať pohyby svalov, tras a srdcové arytmie. V mnohých prípadoch bol LHON Plus porovnateľný s roztrúsenou sklerózou z dôvodu nedostatočnej kontroly svalovej hmoty..

Leberova dedičná optická neuropatia je stav spojený so zmenami v mitochondriálnej DNA. Hoci väčšina DNA je zabalená na chromozómoch vo vnútri jadra, mitochondrie majú špeciálny mitochondriálny genóm pozostávajúci z mtDNA..

Mutácie génov MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L a MT-Nd6 spôsobujú Leberovu dedičnú optickú neuropatiu. Tieto gény kódujú membránovú časť proteínu NADH-dehydrogenázy zapojeného do normálnej mitochondriálnej funkcie oxidačnej fosforylácie. Oxidačná fosforylácia využíva sériu štyroch veľkých komplexov s viacerými enzýmami, ktoré sú všetky integrované do vnútornej mitochondriálnej membrány na premenu kyslíka a monosacharidov na energiu. Mutácie v ktoromkoľvek z génov narušujú tento proces a spôsobujú rôzne syndrómy v závislosti od typu mutácie a ďalších faktorov. Zostáva nejasné, ako tieto genetické zmeny vedú k bunkovej smrti v optickom nerve a k ďalším špecifickým symptómom Leberovej dedičnej optickej neuropatie..

Asi jeden z 9 000 ľudí v severnej Európe má jeden z troch hlavných typov mutácií LHON. Výskyt choroby v Európe sa pohybuje od 1: 30 000 do 1: 50 000.

Mutácia LHON ND4 G11778A dominuje ako hlavná mutácia vo väčšine krajín sveta so 70% prípadov v severnej Európe a 90% prípadov v ázijských krajinách. V dôsledku zakladateľa sa mutácia LHON T14484C ND6 vyskytuje v 86% prípadov LHON v kanadskom Quebecu..

Viac ako 50 percent mužov a viac ako 85 percent žien s mutáciou nikdy nepociťuje stratu zraku alebo súvisiace zdravotné problémy. Konkrétny typ mutácie môže predpovedať pravdepodobnosť penetrácie, závažnosť choroby a pravdepodobnosť vizuálneho zotavenia obetí. Typicky má žena homoplazmaticky znášanú hlavnú LHON mutáciu

40% riziko, že bude mať chorého syna a

10% riziko, že bude mať chorú dcéru.

Ďalšie faktory môžu určovať, či sa u človeka vyvinú príznaky a príznaky tejto poruchy. Môžu sa použiť environmentálne faktory, ako je fajčenie a požívanie alkoholu, hoci štúdie týchto faktorov priniesli protichodné výsledky. Vedci tiež skúmajú zmeny v ďalších génoch, najmä v génoch na chromozóme X, ich príspevok k rozvoju príznakov a symptómov. Rola heteroplazmy, percento mitochondrií, ktoré majú mutované alely, môže tiež hrať úlohu. Modely mitochondriálnych alel nazývané haploskupiny môžu tiež ovplyvniť expresiu mutácií..

Očná patológia je obmedzená na vrstvu gangliových buniek sietnice, najmä makulopapilárny uzol. Degenerácia je zrejmá z gangliových buniek sietnicových orgánov na axonálne dráhy vedúce k laterálnej laterálnej artikulácii. Experimentálne údaje ukazujú narušenie transportu glutamátu a zvýšenie reaktívnych kyslíkových druhov (ROS), ktoré spôsobujú apoptózu gangliových buniek sietnice. Experimenty navyše ukazujú, že zvyčajne bez LHON produkujú gangliové bunky sietnice menej účinný superoxid voľných radikálov ako iné bežné neuróny centrálneho nervového systému. Pri pokusoch s vírusovými vektormi, ktoré zvyšujú superoxiddismutázu 2 v LHON cybridoch alebo na zvieracích modeloch LHON alebo pri použití exogénneho glutatiónu v LHON cybridoch, sa ukázalo, že existuje riziko apoptózy gangliových buniek sietnice ovplyvnených LHON. Tieto experimenty môžu čiastočne vysvetliť preferenciu smrti gangliových buniek sietnice postihnutých LHON pred inými neurónmi centrálneho nervového systému, ktoré tiež nesú mitochondrie ovplyvnené LHON.

Bez znalosti histórie rodiny LHON vyžaduje diagnóza typicky neuro-oftalmické vyšetrenie a krvný test na stanovenie mitochondriálnej DNA. Je dôležité vylúčiť vplyv iných možných príčin straty zraku a dôležitých súvisiacich syndrómov, ako je napríklad elektrické vedenie systémových anomálií srdcom. Prognóza, že obeť zostane nevyliečiteľná, takmer vždy znamená pokračovanie výrazného poklesu videnia v oboch očiach. Pravidelná zraková ostrosť a kontrola perimetrie sa odporúča pre ďalšie kroky postihnutými jedincami. Pre niektoré prípady tohto ochorenia je vynikajúca terapia, najmä pre skorý začiatok ochorenia. Okrem toho prebiehajú protokoly experimentálnej liečby. Malo by sa ponúknuť genetické poradenstvo. Zdravie a životný štýl by sa mali predefinovať, najmä vzhľadom na toxické a výživové teórie génovej expresie. Na pomoc pri udržiavaní pracovných miest by sa mali využívať zrakoví asistenti a rehabilitácia.

Pre tieto nosiče mutácie LHON sa na sledovanie pokroku môžu použiť predklinické markery. Napríklad spodná fotografia môže riadiť opuch vrstvy nervových vlákien. Optická koherenčná tomografia sa môže použiť na podrobnejšie štúdium hrúbky vrstvy nervových vlákien sietnice. Testovanie vnímania červeno-zelenej farby môže zistiť straty. Citlivosť kontrastu sa môže znížiť. Môže byť zistený neobvyklý elektroretinogram alebo vizuálne vyvolaný potenciál. Axónové markery ťažkého reťazca neurónového enolázy a ťažkého neurofilamentu môžu predpovedať stav premeny postihnutých jedincov.

Je potrebné sa vyhnúť kyanokobalamínu (forma vitamínu B12), pretože to môže viesť k oslepnutiu u pacientov s Leberovou chorobou..

Všeobecne sa odporúča vyhnúť sa toxínom optického nervu, najmä tabaku a alkoholu. Je známe, že niektoré lieky na predpis nesú potenciálne riziko, preto by sa so všetkými liekmi malo zaobchádzať s podozrením a pred použitím by sa malo skontrolovať ich stupeň rizika. Najmä etambutol bol implikovaný ako impulz v strate zraku u nosičov LHON. V skutočnosti môžu toxické a potravinové optické neuropatie mať príznaky súvisiace s LHON, mechanizmy mitochondriálnych chorôb a ich manažment. Malo by sa poznamenať, že keď pacient utrpel hypertenznú krízu kvôli LHON alebo toxickej / potravinovej optickej neuropatii, ktorá komplikuje proces ochorenia, nemal by sa nitroprusid (obchodný názov: Niprid) používať v dôsledku zvýšeného rizika ischémie zrakového nervu v dôsledku reakcie na tento antihypertenzívum..

Idebenón v malej placebom kontrolovanej štúdii sa preukázal približne u polovice pacientov, aby sa dosiahol mierny prínos. Najlepšie výsledky boli u ľudí, ktorí boli na začiatku choroby..

a-tokotrienol-chinón, metabolit vitamínu E, mal určitý úspech v malých otvorených štúdiách pri zvrátení nástupu straty zraku..

Existujú rôzne liečebné prístupy, ktoré prešli predbežnými pokusmi alebo návrhmi, zatiaľ žiadne z nich nepreukázali užitočnosť a bezpečnosť pri liečbe alebo prevencii, vrátane: brimonidínu, minocyklínu, kurkumínu, glutatiónu, infračervenej fototerapie a metód vírusových vektorov.

„Hnojenie in vitro u tretej osoby“ je dôkazom koncepcie výskumných metód na prevenciu mitochondriálnych ochorení pri vývoji ľudského plodu. Doteraz sa vyrobili životaschopné makaky. Používanie tejto metódy u ľudí však zastavujú etické a kognitívne prekážky..

Leberova optická atrofia

OMIM 535000

Náš profesionálny tím vám odpovie na vaše otázky.

Leberova dedičná optická neuropatia (Leberova dedičná optická neuropatia, LHON) alebo Leberova dedičná optická atrofia alebo Leberova choroba (nezamieňať sa s Leberovou amaurózou. - názvy sú podobné, ale klinické prejavy sú odlišné) - mitochondriálna choroba, ktorá sa zvyčajne prejavuje vo veku 15 - 35 rokov (vek nástupu choroby sa však môže pohybovať od 1 do 70 rokov). Leberová atrofia je charakterizovaná akútnym alebo subakútnym dvojstranným pomalým poklesom centrálnej ostrosti zraku, pričom nie je sprevádzaná bolesťou v očných bulvách. Oči môžu byť postihnuté súčasne aj postupne, s odstupom niekoľkých mesiacov. Spravidla je pokles zraku výrazný a konštantný, ale opisujú sa prípady, keď po niekoľkých rokoch dôjde k spontánnemu zlepšeniu videnia, niekedy výraznému. V skorých štádiách ochorenia je často ovplyvnené farebné videnie. V mnohých rodinách sa okrem zníženia ostrosti zraku zisťujú aj neurologické príznaky: tremor, ataxia, dystónia, kŕče a v niektorých prípadoch choroby, ktoré sa nedajú odlíšiť od roztrúsenej sklerózy. Charakteristickými črtami Leberovej dedičnej optickej neuropatie sú neúplná penetrácia (až 50% u mužov a 10% u žien) a vysoká frekvencia choroby u mužov (muži ochorejú 3 až 5-krát častejšie ako ženy), pravdepodobne súvisiaca s pôsobením modifikujúceho génu spojeného s X nachádza sa v oblasti Xp21. Ukázalo sa, že rizikové faktory, ako je stres, fajčenie, konzumácia alkoholu, účinky toxínov, liekov a infekcií, majú dôležitý vplyv na začiatok a vývoj choroby..

Rovnako ako pri iných chorobách s mitochondriálnou dedičnosťou je Leberova dedičná optická neuropatia charakterizovaná prenosom matiek, ako aj javom heteroplazmy (prítomnosť viac ako jedného typu mitochondrií v bunke), čo v niektorých prípadoch môže vysvetliť neúplnú penetráciu.

Mutácie v mitochondriálnej DNA sú príčinou Leberovej dedičnej optickej neuropatie. V rade mitochondriálnych génov existuje 18 alelických variantov choroby asociovaných s missense mutáciami. Väčšina týchto mutácií je zriedkavá (vyskytuje sa v jednej alebo viacerých rodinách na svete), avšak v 95% prípadov je detekovaná jedna z troch hlavných mutácií: m.3460G> A, m.11778G> A alebo m.14484T> C. Všetky z nich menia štruktúru génov kódujúcich proteíny prvého komplexu respiračného reťazca mitochondrií.

Ukázalo sa, že závažnosť ochorenia a schopnosť obnoviť videnie korelujú s identifikovanými mutáciami. Predpokladá sa teda, že mutácia m.11778G> A spôsobuje najťažšie formy, m.3460G> A - ľahší a m.14484T> C dáva najpriaznivejšiu prognózu.

Vyvinuli sme súpravu na diagnostiku DNA Leberovej optickej atrofie. Súpravy sú určené na použitie v diagnostických laboratóriách molekulárneho genetického profilu.

Centrum molekulárnej genetiky diagnostikuje hlavné tri hlavné mutácie m. 10663T> C, m.14459G> A, m.14482C> G, m.14482C> A, m.14495A> G, m.14502T> C, m.14568C> T.

Leberova dedičná optická neuropatia

popis

Leberová optická neuropatia (Leberova optická atrofia) je dedičné ochorenie charakterizované rýchlym alebo postupným rozvojom bilaterálneho centrálneho poškodenia zraku u somaticky zdravých mladých ľudí..

História štúdia problému. Ochorenie prvýkrát opísal Theodor Leber v roku 1871, ktorý hlásil 15 pacientov zo štyroch rodín. Následne mnoho autorov publikovalo svoje pozorovania rodín z Európy, Ázie, Ameriky, Afriky a Austrálie, ktorých členovia odhalili optickú neuropatiu po generácie..

Pozornosť väčšiny výskumníkov bola zameraná na štúdium mechanizmov dedičnosti patológie. Zložitosťou problému skúmania mechanizmov dedičnosti Leberovej optickej neuropatie je to, že sa choroba prenáša výlučne materskou líniou a vyvíja sa najmä u mužov. V roku 1963 A. van Senus preukázal, že ho nikdy neprenášajú muži. Súčasne s recesívnymi chorobami spojenými s X nie je očakávaný výskyt žien vyšší ako 1%, čo je výrazne nižšia úroveň ako pri Leberovej optickej neuropatii. Na základe týchto protichodných skutočností D.C. Wallace (1970) dospel k záveru: „Povrchná štúdia postihnutej rodiny vyvoláva dojem dedičstva spojeného s pohlavím. Vedec, ktorý dokončuje prácu, môže navrhnúť cytoplazmatickú dedičnosť. Podrobnejšia analýza vedie k nejasnostiam. “ Vo svojej následnej práci zdôraznil význam extrachromozomálnych materských faktorov. Niektorí autori nevylúčili možnosť prenosu perzistentných vírusových látok do materskej ovoplazmy alebo transplacentálnej lézie embrya..

Zároveň sa študoval vplyv faktorov prostredia na priebeh choroby. J. Wilson (1965) zistil koreláciu medzi závažnosťou klinických prejavov Leberovej optickej neuropatie a fajčením. Na základe jeho pozorovaní navrhol, že základom porúch zraku u pacientov s Leberovou optickou neuropatiou sú poruchy metabolizmu kyanidov. Neskôr TA. Berninger a kol. (1989) odhalili zvýšenie hladín kyanidu v krvi u pacientov s akútnou optickou neuropatiou. K. Tsao a kol. (1999) potvrdili koreláciu zážitku a objemu fajčenia s penetráciou a expresivitou Leberovej optickej neuropatie.

Genetický výskum. Teraz sa dokázalo, že vývoj Leberovej neuropatie je spôsobený bodovými mutáciami v mitochondriálnej DNA, čo vedie k nahradeniu jednej aminokyseliny inou. Údajnú mitochondriálnu dedičnosť Leberovej optickej neuropatie potvrdili v roku 1988 D.C Wallace a kol., Ktorí ako prví identifikovali bod mutácie mitochondriálnej DNA v nukleotidovej polohe 11778 u pacientov s deviatou Leberovou optickou neuropatiou. V dôsledku tejto mutácie je arginín nahradený histidínom v kodóne 340 génu podjednotky 4 NADP-dehydrogenázy. Mutácia 11778 bola identifikovaná v 50 - 60% všetkých rodín vyšetrených genetikmi, ktorých členovia boli chorí s Leberovou neuropatiou.

Ďalšiu patogeneticky významnú (primárnu) mutáciu v pozícii 3460 mitochondriálnej DNA u pacientov s Leberovou neuropatiou z troch rodín, ktorých členovia nevykazovali mutáciu 11778, stanovili K. Huoponen et al. (1991). Táto mutácia v stĺpci 52 génu kódujúceho podjednotku 1 NADP-dehydrogenázy vedie k nahradeniu alanínu treonínom. Neskôr N. Howell a kol. (1991), ako aj D.R. Johns (1992) identifikoval mutáciu v nukleotidovej pozícii 3460 v ďalších 15 rodinách pacientov s Leberovou optickou neuropatiou. Mutácia pri 3460 bola zistená približne u 8% pacientov s Leberovou neuropatiou..

Čoskoro boli nájdené mutácie v nukleotidových pozíciách 15257 a 15182 v géne apocytochrómu b. Pri skúmaní 120 rodín, ktorých členovia boli chorí s Leberovou optickou neuropatiou, sa zistila mutácia 15257 u 8% rodokmeňov..

D. Besch a kol. (1999) stanovili primárnu bodovú mutáciu mitochondriálnej DNA v nukleotidovej polohe 14568 u pacienta s optickou neuropatiou, Leberom, jeho matkou a štyrmi neovplyvnenými členmi tejto rodiny na materskej strane, čo viedlo k nahradeniu glycínu v sérii v géne ND6. U matky probandu neboli nájdené žiadne poruchy zraku, ale pri oftalmoskopii bola zistená peripapilárna mikroangiopatia.

Toto nie je celý zoznam mutácií nájdených u pacientov s Leberovou optickou neuropatiou. V súčasnosti je známych približne 20 bodových mutácií. Vo všetkých prípadoch ovplyvňujú zložky komplexov (a III respiračného reťazca oxidačnej fosforylácie).

Komplex 1 (komplex NADH-dehydrogenáza) je najväčšou proteínovou zložkou respiračného reťazca, ktorá obsahuje viac ako 22 polypeptidových reťazcov kódovaných mitochondriálnymi aj nukleárnymi genómami. Zistilo sa, že mutácia G3460A v géne ND1 v kultivovaných fibroblastoch vedie k zníženiu aktivity NADH dehydrogenázy až o 40% v porovnaní s normálnymi, zatiaľ čo syntéza ATP spojená s komplexom I zostáva nezmenená..

V.Carelli a kol. (1999) skúmali účinok mutácií 14459 a 14484 v podjednotke ND6 (Met 64 Val) na komplex I. Mutácia 14459 bola zistená u pacientov s Leberovou optickou neuropatiou kombinovanou so svalovou dystóniou. Táto mutácia indukuje obnovenie špecifickej aktivity komplexu NADH dehydrogenázy a zvyšuje jeho citlivosť na decubluchinol, substrát komplexu b-C | respiračný reťazec (komplex II). Komplex I je teda inhibovaný produktom reakcie katalyzovanej touto reakciou. Mutácia 14484 nemá podobný účinok na špecifickú aktivitu komplexu I, určuje však vyššiu citlivosť tohto enzýmového komplexu v porovnaní s nezmenenými formami na inhibítory - analógy ubichinónu..

Analýza 70 rôznych sekvencií podjednotky ND6 ukázala, že najviac konzervovaná oblasť proteínovej molekuly, ktorá sa lokálne podobá časti cytochrómu b interagujúcej s ubichinónom alebo ubichinolom v komplexe cytochróm oxidázy (komplex III), je podrobená mutáciám 14484..

Všetky mutácie tak ovplyvňujú oxidačný fosforylačný systém, čím narušujú energetický metabolizmus v bunke. Podľa hypotézy A. Saduna (1998) je v dôsledku poklesu počtu molekúl ATP pod určitou prahovou úrovňou blokovaný predný transport mitochondrií axonálnym axónom, čo vedie k nedostatku ATP a v dôsledku toho k smrti neurónov..

Identifikácia diagnózy pomocou mitochondriálnej DNA analýzy ukázala, že Leberova optická neuropatia pokrýva širšie vekové rozpätie a ženy sú choré oveľa častejšie, ako sa pôvodne myslelo. N. Thicme a kol. (1999) ohlásili rodinu 9 členov, ktorí mali leberovú optickú neuropatiu kvôli mutácii 11778 ND4 podjednotiek, z toho osem dievčat mladších ako 10 rokov..

Päť mutácií (11778, 3460, 14484, 15257 a 14568) spolu predstavuje viac ako 90% bodových mutácií identifikovaných u všetkých rodokmenov s fenotypom leberskej optickej neuropatie. Predpokladá sa, že každá z nich má primárnu patogenetickú hodnotu. Bolo tiež identifikovaných niekoľko sekundárnych mutácií, ktoré pôsobia ako synergenty a môžu spôsobiť rozvoj leberskej optickej neuropatie.

R.I Oostra a kol. (1994) skúmali distribúciu 7 mutácií mitochondriálnej DNA a ich vzťah k klinickým prejavom Leberovej optickej neuropatie u 334 pacientov z 29 rodín. Mutácie na nukleotidových pozíciách 11778, 3460 a 14484, ktoré sa vyskytujú iba pri Leberovej optickej neuropatii, sa detegovali v 15, 2 a 9 rodinách. V 3 rodinách nebola zistená žiadna z týchto mutácií. Mutácie na nukleotidových pozíciách 15257, 13708, 4917 a 4216, ktoré sa predtým našli u pacientov s Leberovou optickou neuropatiou, ako aj u zdravých ľudí, boli identifikované v 1, 10, 3 a 12 rodinách. Kombinácie mitochondriálnych DNA mutácií sa našli u členov väčšiny skúmaných rodín. U pacientov z 11 rodín, v ktorých sa zistila iba jedna mutácia - 11778, sa choroba prejavila v priemere 29,2 roka a výsledná zraková ostrosť bola v priemere 0,113. Závažnosť fenotypových prejavov Leberovej optickej neuropatie u pacientov s mutáciami v iných nukleotidových polohách závisela od mitochondriálneho genotypu.

V rodinách pacientov s Leberovou optickou neuropatiou je opísaný fenomén heteroplazmy: množstvo mutantnej mitochondriálnej DNA sa líši u rôznych pacientov od 5 do 300% všetkej dostupnej mitochondriálnej DNA. Ochorenie sa vyvíja, keď percento mutantnej DNA dosiahne prahovú hodnotu. Množstvo mutantnej DNA v bunkách tela koreluje so závažnosťou klinických príznakov. V procese evolúcie sa môže mitochondriálna heteroplazmia DNA účinne udržiavať niekoľko generácií. Súčasne je u niektorých jedincov možná fixácia jednej z foriem mitochondriálnej DNA v dôsledku náhodného úplného odstránenia druhej formy počas oogenézy. V niektorých prípadoch sa mutantná DNA z dôvodu heteroplazmy u matky neprenáša na deti. M.T. Lott a kol. (1990) hlásili rodokmeň, v ktorom sa množstvo mutantnej DNA z generácie na generáciu zvýšilo, čo korelovalo so závažnosťou fenotypových prejavov. Autori tiež zistili, že obsah mutantnej DNA v krvi a vlasoch je u toho istého subjektu odlišný. Preto je identifikácia a kvantifikácia heteroplazmy mimoriadne dôležitá pre diagnostiku, prognózu a stanovenie fenotypovej expresie..

Aj keď Leberova atrofia zrakového nervu sa tradične považuje za dedičnú dedičnú chorobu, klinickí lekári v súčasnosti často pozorujú pacientov, ktorých prejavy choroby možno považovať za sporadické. Rodinné prípady leberovej optickej neuropatie tvoria 43% z celkového počtu pacientov s mutáciou 11778, 78% s mutáciou 3460, 65% s mutáciou 14484 a 57% s mutáciou 15257..

Klinické prejavy. Leberová optická neuropatia sa vyvíja u somaticky zdravých ľudí, zvyčajne vo veku 18 - 30 rokov, prípady ochorenia (mutácia 11778) sú však známe u 8-ročného dieťaťa, ako aj u mužov vo veku 73 rokov. P. Pezzi a kol. (1998) opísali 10-ročnú Talianku s Leberovou optickou neuropatiou v dôsledku mutácie N01 / 3460. V Európe, Austrálii a USA tvoria muži 80 až 90% pacientov.

Ochorenie sa prejavuje ako akútne alebo subakútne zníženie zrakovej ostrosti, objavenie sa centrálneho skotómu v zornom poli. Strata zraku môže byť náhla alebo sa môže začať postupne a postupovať 2 a viac rokov. Ochorenie je obojstranné, ale vo väčšine prípadov sa poškodenie pravého a ľavého oka vyvíja asynchrónne. V priemere po 2 mesiacoch sa objavia poruchy centrálneho videnia párového oka so súčasnou léziou. Pomocou oftalmoskopie je možné zistiť pseudoedém a výbežok optického disku, telematickú dilataciu kapilár pred a peripapilárnej siete a tortuozitu ciev (obr. 14.3). Následne je u niektorých pacientov časová polovica disku optického nervu blanšírovaná. Zmeny vyššie opísaného fundusu boli zistené u 58% pacientov s mutáciou 11778.

Fluorescenčná angiografia. Fág v Leberovej optickej neuropatii je neinformatívny a používa sa iba na diferenciálnu diagnózu optickej neuritídy, kongestívneho disku, prednej ischemickej optickej neuropatie alebo pseudoedému hlavy optického nervu. V PHAG pacienti s Leberovou optickou neuropatiou nezistili hyperfluorescenciu disku a papilárnych ciev (pozri obrázok 14.3)..

Vizuálna funkcia. Zraková ostrosť. Výsledná ostrosť zraku závisí od typu mutácie a pohybuje sa od 0,8 do 0,01. V najťažších prípadoch u pacientov s mutáciou 11778 sa zrak zníži na 0. Zároveň je u pacientov s mutáciou 3460 konečnou zrakovou ostrosťou v nepriaznivých prípadoch „správna projekcia svetla“ a u pacientov s mutáciou 15257 „pohyb ruky v tvári“. U pacientov s mutáciou 14484 so zlým výsledkom je stále možné počítanie prstov. Už skôr sa predpokladalo, že v prípadoch, keď sa choroba prejaví pred dosiahnutím veku 15 rokov, je prognóza zraku priaznivejšia, ale v následných štúdiách sa tento trend nezaznamenal..

Zraková ostrosť u niektorých pacientov s leberovou optickou neuropatiou sa môže čiastočne obnoviť, čo je určené najmä typom mutácie av menšej miere závisí od vonkajších faktorov, najmä od fajčenia a alkoholu. Napríklad zraková ostrosť mierne stúpa iba u 4% pacientov s mutáciou 11778 v priemere 36 mesiacov po začiatku choroby, zatiaľ čo u pacientov s mutáciou 3460 - v priemere o 22% po 68 mesiacoch pacientov s mutáciou 15257 - o 28% po 16 mesiacov a od pacientov s mutáciou 14484 - u 37% po 16 mesiacoch. Y. Hotta a kol. (1993) opísali prípad atypickej Leberovej optickej neuropatie s mutáciou 11778 s asymetrickou léziou a neočakávane vysokou konečnou zrakovou ostrosťou 0,8 pre OD a 0,05 pre OS. M. Nakamura a M. Yamamoto (2000) pozorovali tínedžera, u ktorého sa ochorenie spôsobené mutáciou 11778 prejavilo vo veku 15 rokov, sprevádzané znížením zrakovej ostrosti na 0,1 / 0,1. Následne bol zaznamenaný rýchly nárast ostrosti zraku na 0,6 / 0,7, ktorý sa počas nasledujúcich 4 rokov pozorovania nezmenil. P. Pezzi a kol. (1998) opísali 10-ročného chlapca s Leberovou optickou neuropatiou (mutácia ND1 / 3460), u ktorého došlo k postupnému asynchrónnemu zníženiu zrakovej ostrosti oboch očí na 20/300 v kombinácii s dvojstrannou ceccentrálnou skotómou a dyschromatopsiou. V priebehu nasledujúcich 2 rokov sa zraková ostrosť každého oka postupne obnovila na 1,0 a zostala nezmenená počas 9 rokov pozorovania.

Detekcia mutácie pri 11778 u pacienta s Leberovou optickou neuropatiou je nepriaznivým prognostickým znakom videnia. Naopak, u pacientov s mutáciou 3460 majú relatívne optimistickú vizuálnu prognózu: u približne 20% z nich je zraková ostrosť čiastočne obnovená (niekedy až 0,7 až 0,8). Zároveň v rodinách, kde je detekovaná mutácia 3460, v porovnaní s rodinami, v ktorých je stanovená mutácia 11778, je Leberova optická neuropatia častejšie viac ako jeden člen rodiny, ale niekoľko.

Priama viditeľnosť. V počiatočnom štádiu choroby sa v zornom poli odhalí relatívna centrocecal scotoma. Neskôr sa vytvorí rozsiahla (do 10 - 15 °) centrálna absolútna škoda, ktorá takmer u všetkých pacientov zostáva až do konca života. Pomerne často sa stredná škôra šíri na perifériu nahor alebo nadol.

V niektorých prípadoch je možná čiastočná alebo úplná regresia zmien v zornom poli. Počas obnovy vizuálnych funkcií u pacientov s leberovou optickou neuropatiou zvyčajne predchádza zlepšeniu zrakovej ostrosti a farebného videnia pozitívna dynamika zmien v zornom poli. Spravidla sa zaznamenáva výrazný nárast zrakovej ostrosti u pacientov, u ktorých sa v medziach rozsiahleho stredného škótska objavujú malé „ostrovy“ obnoveného jasu oh citlivosti. Pokiaľ Scotoma nepestuje, zraková ostrosť u pacientov s Leberovou optickou neuropatiou sa nezvyšuje..

Farebné videnie. U väčšiny pacientov s Leberovou optickou neuropatiou sú detegované poruchy farebného videnia v červeno-zelenej časti spektra, ako pri získaných léziách optického nervu. Existujú správy o poškodení farebného videnia u nosičov, najmä podľa typu tritanopie.

Citlivosť na priestorový kontrast. V počiatočnej fáze ochorenia sa v oblasti stredných a vysokých priestorových frekvencií stanoví zníženie kontrastnej citlivosti. S poklesom videnia sa poruchy citlivosti na priestorový kontrast rozširujú na celý frekvenčný rozsah.

Elektrofyziologické štúdie. ERG a EOG sa u pacientov s leberovou optickou neuropatiou nemenia.

Pri zaznamenávaní vzoru-ERG sa zistí významné zníženie amplitúdy zložky N95, čo v niektorých prípadoch nemožno odlíšiť od aktivity na pozadí. Amplitúda zložky P50 sa spravidla nemení.

Pri registrovaní VIZ na blesku sa zaznamenáva pokles amplitúdy zložky P100 a zvýšenie jej latencie. Niektorí autori zdôrazňujú, že u pacientov s Leberovou neuropatiou je hlavnou pozitívnou zložkou bifurkátov P100 VEP, ktoré tvoria tzv. Komplex PNP. Tento elektrofyziologický fenomén nie je patognomonický pre Leberovu optickú neuropatiu, pretože sa pozoruje aj v léziách optických dráh inej etiológie..

Amplitúda reverzibilných vzorov je výrazne znížená, ich konfigurácia je výrazne narušená (nie je možné určiť niektoré zložky odozvy), latencia zložky P100 sa výrazne zvyšuje (Obr. 14.4). V počiatočnej fáze ochorenia, prevažne zmeny VEP, zaznamenané na obrazcoch s bunkami s veľkosťou 55-7 '(stredné a vysoké priestorové frekvencie), neskôr odhalili porušovanie odpovedí na stimuly 220 - 110' (nízke priestorové frekvencie). U pacientov so zrakovou ostrosťou menšou ako 0,01 sa VEP nezaznamenávajú..

Systémové prejavy. U pacientov s optickou neuropatiou Leber a ich príbuzní často odhaľujú systémové poruchy. U mnohých rodokmeňov sa našli rôzne kardiologické abnormality. V 9% fínskych rodín, kde sú pacienti s Leberovou optickou neuropatiou, často diagnostikujú predčasné syndrómy vzrušenia myokardu, napríklad syndrómy Wolff-Parkinson-White alebo Lone-Gai-Levin. Podobné odchýlky zistili Y-Mashima a kol. (1996) u 8% pacientov s Leberovou optickou neuropatiou a rôznymi typmi mitochondriálnych DNA mutácií z 35 japonských rodín. V afroamerickom rodokmeni s mutáciou 11778 bolo stanovené predĺženie intervalu Q - T na EKG. Opisujú sa aj skeletálne abnormality a rôzne neurologické príznaky (ataxia, narušenie šľachových reflexov, senzorické neuropatie)..

V posledných desiatich rokoch boli hlásené prípady kombinácie Leberovej optickej neuropatie a roztrúsenej sklerózy u niektorých pacientov. Autori týchto štúdií nevylúčili možný patogénny vzťah medzi roztrúsenou sklerózou a Leberovou optickou neuropatiou. Špecifický haplotyp mitochokriálnej DNA bol detegovaný iba u pacientov s roztrúsenou sklerózou kombinovanou s optickou neuritídou, ale nebol nájdený u pacientov s roztrúsenou sklerózou bez sprievodných porúch zraku. U 2 pacientov s roztrúsenou sklerózou bola zistená mutácia 15 257 mitochondriálnych DNA. M.T. Bhatti a N.J. Newman (1999) opísal niekoľko pacientov s demyelinizačným poškodením CNS kombinovaným s Leberovou optickou neuropatiou v dôsledku mutácií 11778 a 14484. Súčasne U. Mayr-Wohlfart a kol. (1996), ako aj D. S. Mojona a kol. (1999) NS nenašli primárne mutácie 11778, 3460 alebo 14484 u žiadneho z 203 vyšetrovaných pacientov s roztrúsenou sklerózou. Podobné výsledky boli získané V. Kalmanom a kol. (1998), ako aj E. Wilichowski a kol. (1998). U pacientov s roztrúsenou sklerózou, ktorej debutom bola akútna optická neuritída, sa zistili iba sekundárne bodové mutácie v nukleotidových pozíciách 4917, 4216 a 13708. Kombinácia roztrúsenej sklerózy a Leberovej optickej neuropatie je preto veľmi zriedkavá a v súčasnosti neexistuje presvedčivý dôkaz o ich patogenetickom vzťahu..

Liečbu. V súčasnosti neexistujú spôsoby, ako účinne predchádzať a liečiť Leberovu optickú neuropatiu. Tradične používané steroidy, antagonisty kyanidov, hydroxykobalamín nedávajú účinok. Doteraz navrhované chirurgické techniky sa tiež zdajú byť pochybné. Prikladajúc dôležitosť úlohe kyanidov v patogenéze Leberovej neuropatie, I. Syme a kol. (1983) používali cystín perorálne v množstve 4 až 8 g za deň v kombinácii s podávaním hydroxykobalamínu intramuskulárne pri 1 000 MKT trikrát týždenne. U 35% pacientov počas obdobia pozorovania 1 rok sa zraková ostrosť počas liečby zvýšila na 0,3. Táto správa sa však objavila v tlači niekoľko rokov predtým, ako sa ustanovila úloha mitochondriálnych DNA mutácií v patogenéze Leberovej optickej neuropatie. Medzitým nedávne publikované výsledky štúdie vlastností prirodzeného priebehu Leberovej optickej neuropatie spôsobenej mutáciami určitých typov spochybňujú účinnosť navrhovaného liečebného režimu. Napríklad v neskorších štúdiách bola možnosť spontánneho zotavenia zraku 16 mesiacov po začiatku ochorenia preukázaná u 37% pacientov s leberovou optickou neuropatiou v dôsledku mutácie 14484. Tieto údaje sa prakticky zhodujú s liečebným účinkom v štúdii I. Syme a kol. (1983).

Rovnako ako pri iných chorobách sprevádzaných mitochondriálnymi poruchami sa vymenovanie koenzýmu Q zdá byť rozumnédesať a ATP, hoci tieto lieky nevykazovali výrazný terapeutický účinok.

Leberova atrofia: klinické a genetické aspekty (vedecký prehľad)

L.G. Kirillova, A.A. Shevchenko, L.Yu. Silaeva, Štátna inštitúcia „Pediatrický, pôrodnícky a gynekologický ústav, Akadémia lekárskych vied Ukrajiny“, Kyjev

Prezentované sú moderné pohľady na problém mitochondriálnych chorôb - atrofia optických nervov Lebera, hodnotenie rôznych metód diagnostiky a liečby, ako aj potreba molekulárno-genetických štúdií na detekciu patogénnych mutácií mitochondriálnej DNA. Včasná diagnóza vám umožňuje vyhnúť sa zbytočným vyšetreniam na implementáciu klinickej účinnosti liečby a prognózy choroby.

Leberova optická atrofia, mitochondriálna choroba, molekulárno-genetický výskum.

V posledných rokoch sa klasická klinika mnohých chorôb v neuropediatrii natoľko zmenila, že skúsený lekár sa často psychicky pýta na otázku: „Čo predstavuje klinika a priebeh patologického procesu, s ktorým sa stretávam?“ Niekedy je veľmi ťažké dospieť ku konsenzu pri konzultáciách s lekármi o určitej chorobe a tento problém sa v mnohých prípadoch dá vysvetliť skutočnosťou, že vzhľadom na existenciu niekoľkých mitochondriálnych chorôb nemôžeme potvrdiť alebo vylúčiť údajnú patológiu bez hĺbkový genetický výskum.

V praxi je potrebné sa vysporiadať s tým, keď sa rodičia a deti obracajú na detského lekára a potom na neurológa, ktorý postupne stráca svoju zrakovú ostrosť s oftalmickými zmenami v pozadí. V takýchto prípadoch je potrebné najskôr vylúčiť všetky druhy zápalových procesov, nádorov mozgu a dedičné degeneratívne choroby. Zriedkavo myslíme na mitochondriálnu atrofiu optických nervov Lebera. Dôvodom napísania tohto článku boli dva prípady choroby detí, ktoré boli v minulom roku na oddelení detských neuropsychiatrických IPAG AMS Ukrajiny na Ukrajine (jeden z nich bol diagnostikovaný Leberovou vrodenou atrofiou v Moskve a geneticky potvrdený)..

Leberova optická atrofia je známa ako rodinná forma slepoty od konca 19. storočia, keď v roku 1871 nemecký oftalmológ Theodor Leber prvýkrát opísal túto patológiu. Toto ochorenie sa prejavuje rýchlym bilaterálnym poklesom videnia s centrálnymi skotómami, poruchami farebného videnia a dedí sa recesívnym typom spojeným s pohlavím. Vzhľadom k tomu, že optický nerv je hlavným substrátom lézie a v mnohých prípadoch existujú aj ďalšie neurologické poruchy a lézie, Leberova choroba sa dá pripísať neurologickým chorobám [3, 29]. Malo by sa poznamenať, že Leberova vizuálna atrofia je ochorenie, pri ktorom sa zistili dedičné bodové mutácie mitochondriálnej DNA. V roku 1988, D.C. Wallace a kol. Zistilo sa, že Leberova optická atrofia je spojená s nahradením 1178. nukleotidu mitochondriálneho génu kódujúceho 4. podjednotku komplexu I respiračného reťazca. Následne boli objavené ďalšie mutácie vedúce k tejto chorobe. Vo väčšine prípadov ovplyvňujú mitochondriálne gény kódujúce proteíny, ktoré sa podieľajú na prenose elektrónov v dýchacom reťazci so zhoršenou fosforyláciou mitochondrií. V 95% prípadov sa v mitochondriálnej DNA zistili tri mutácie v pozíciách 11778, 3460 a 14484. [4, 15, 17]. Mutácia 11778A (náhrada guanínových / adenylových báz v pozícii 11778 mitochondriálnej DNA, ktorá vedie k nahradeniu arginínu histidínom v 340. kodóne génu podjednotky 4 NADH dehydrogenázy) sa vyskytuje v 69% prípadov takmer vo všetkých skupinách populácie. Mutácia 14484С (substitúcia tiamín / cytozínových báz v pozícii 14484С mitochondriálnej DNA, ktorá vedie k substitúcii metionínu za valín v géne podjednotky 6 NADH-dehydrogenázy) sa vyskytuje v 14% prípadov, pričom sa koncentruje u prisťahovalcov z Holandska a Anglicka a mutácia 3460А (substitúcia guanínových báz) / adenín v pozícii 3460 mitochondriálnej DNA, čo vedie k nahradeniu alanínu treonínom v 52. kodóne génovej podjednotky 1 NADH-dehydrogenázy) - približne v 13% prípadov. V menšine rodín bola nájdená mutácia 15 275 osôb. Mitochondriálne mutácie vedúce k Leberovej chorobe sa prenášajú z matky na všetky deti, choroba sa však vyvíja hlavne u synov. Zistilo sa, že pomer postihnutých mužov k ženám je 5: 1 a priemerný vek prejavu je od 23 do 26 rokov (najskorší začiatok po 4 rokoch a najneskôr po 86 rokoch), vrodené formy sa zaznamenávajú hlavne u detí. Zistilo sa tiež, že táto patológia sa najčastejšie vyskytuje u obyvateľov severnej Európy alebo Japonska a medzi pomermi primárnych mutácií existujú interpopulačné rozdiely. Napríklad v Ázii je podiel mutácie 11778A vyšší ako v západných krajinách [13, 29, 35]. Podľa epidemiologických údajov je výskyt Leberovej choroby v severovýchodnom Anglicku 3,3 na 105 obyvateľov, frekvencia nosičov je 8,9 na 105 obyvateľov a vo Fínsku je prevalencia približne 1: 50 000 [6, 14]. V Austrálii je spomedzi všetkých registrovaných slepých pacientov atrofia Leberovej optiky 0,4–2% [19]. Medzi vonkajšie faktory, ktoré zvyšujú penetráciu mutantného génu a vyvolávajú prejav Leberovej choroby, patrí konzumácia alkoholu a fajčenie. V tomto prípade je účinok fajčenia spojený s pôsobením kyanidov, oxidu uhoľnatého a iných toxínov tabakového dymu na procesy oxidačnej fosforylácie. Existujú aj osobitné správy o provokovaní vonkajších faktorov vo forme traumatických poranení mozgu, psychoemotačného stresu, androgénnych liekov, liekov proti TB, ethambutolu a antivírusových liekov používaných pri AIDS [10, 12, 22, 30]. Opísané klinické prípady Leberovej choroby sú zastúpené tak rozsiahlymi rodokmeňmi s veľkým počtom chorých osôb, ako aj sporadickými prípadmi atrofie zrakového nervu pri absencii známok charakteristickej rodinnej anamnézy. Zaujímavá je štúdia vykonaná kanadskými genetikmi z univerzít v Quebecu a Montreale, ktorá umožnila určiť pôvod Leberovej choroby v Quebecu. Podarilo sa im identifikovať dievča, ktoré prenieslo toto zriedkavé genetické ochorenie na svojich potomkov - obyvateľov Quebecu. Ukázalo sa, že to bola jedna zo 700 osirelých dievčat, ktoré francúzsky kráľ Ľudovít XIV. Poslal do krásnej provincie (ako sa vtedy nazýval Quebec) v rokoch 1663-1673, aby tam zlepšil a radikálne zmenil demografickú situáciu. Použitím rozsiahlej databázy všetkých kvízovcov narodených po roku 1800 bola vytvorená genealógia 11 mešťanov, ktorí nesú mutáciu vedúcu k výskytu Leberovej choroby. Zistilo sa tiež, že francúzsky hovoriaci Kanaďania majú väčšiu pravdepodobnosť mutácie 14484C, ktorá je v Spojenom kráľovstve veľmi zriedkavá a vo Fínsku nie je vôbec zaregistrovaná [14, 20, 29]. Tieto fakty odrážajú vysokú informačnú hodnotu genetických štúdií pre diagnostiku takýchto stavov..

Čas progresie straty zraku sa vo väčšine prípadov dá charakterizovať ako akútny alebo subakútny so stabilizáciou zrakových funkcií na nízkej úrovni v dňoch, týždňoch alebo mesiacoch. Priemerná doba stabilizácie u väčšiny pacientov je asi 4-6 týždňov. Nástup vývoja symptómov choroby sa vyznačuje bezbolestným zhoršením centrálnej zrakovej ostrosti v jednom oku. Druhé oko je zvyčajne postihnuté o niekoľko týždňov alebo mesiacov neskôr. Existujú však správy o súčasnom nástupe a poškodení oboch očí. Výsledná ostrosť zraku vo väčšine prípadov nepresahuje stotiny jednotky. Farebné videnie je zvyčajne ovplyvnené vo včasných štádiách vývoja ochorenia do značnej miery. Charakteristická je prítomnosť defektu zorného poľa s detekciou absolútnej alebo relatívnej centrálnej / paracentrálnej lokalizácie hovädzím dobytkom na bielu a iné farby. Použitie testovania farby môže odhaliť poškodenie zraku v skorých štádiách predtým, ako dôjde k akémukoľvek merateľnému zníženiu ostrosti zraku. Malo by sa tiež poznamenať, že detekcia abnormálneho vnímania farby u asymptomatických príbuzných nemôže spoľahlivo predpovedať pravdepodobné riziko vzniku tohto ochorenia. Vo väčšine prípadov ostáva zrakové postihnutie výrazné a konštantné [2, 28]. Okrem ochorenia klasického priebehu sa však rozlišuje aj subklinická forma, pri ktorej je zaznamenaná pomalá progresia choroby s miernym poklesom ostrosti zraku. Opisujú sa aj prípady spontánneho zlepšenia vizuálnych funkcií, niekedy na významnej úrovni, ktoré sa môžu vyskytnúť roky po prejavení. Počas oftalmologickej štúdie počas akútnej fázy straty zraku sa zistí hyperémia bradaviek diskov zrakového nervu, dilatácia a krútenie malých a stredných ciev, krvácanie a rozmazanie okrajov diskov. Všetky vyššie uvedené skutočnosti sa najčastejšie interpretujú ako príznaky zápalového procesu. Avšak podľa fluorescenčnej angiografie sa vaskulárna permeabilita nemení. V tejto súvislosti je potrebné poznamenať triádu patognomonických zmien vo funduse u pacientov v akútnej fáze straty zraku, čo bolo zdôraznené v J.L. Smith a kol. [33]: cirumpapilárna telangiektatická mikroangiopatia, opuch nervových vlákien okolo disku a absencia transudácie farbiva počas fluorescenčnej angiografie [32]. V dynamike niekoľko mesiacov po nástupe choroby, telangiektázie a pseudoedému ustúpia, bradavky optických nervov postupne miznú a vyvíja sa jednoduchá atrofia optických nervov. Zvyčajne sa celá bradavka bledá, menej často - iba jej časová časť, v papilomavulárnej oblasti, ktorá môže byť jediná zostávajúca známka po akútnej fáze choroby. V niektorých prípadoch sa môžu vyskytnúť príznaky kapilárnej mikroangiopatie v peripapilárnom regióne, a to aj u asymptomatických príbuzných, čo možno považovať za diagnostický ukazovateľ choroby. U väčšiny pacientov s Leberovou chorobou je zrakové postihnutie najvýznamnejším klinickým príznakom choroby [28, 29]. U mužov je riziko významného poškodenia zraku 20 až 83% a žien 4-4% [2]. V niekoľkých opísaných patologických anatomických štúdiách sa zistilo, že v celom optickom nerve od očnej gule až po priehlbinu je zreteľný proces atrofie nervových vlákien s rozpadom pľúcnych púzdier, rast glie a zmeny v malých vetvách priečok spojivového tkaniva pri úplnej absencii zápalových zmien. Dôležitým morfologickým znakom v prípade Leberovej choroby môže byť opuch optických membrán optických nervov, ktorý chýba atrofiou optických nervov odlišnej etiológie [9]. Je potrebné poznamenať, že v mnohých genealógiách sa zistila prítomnosť takzvaných pridružených znakov. Rodokmeň opisuje pacientov s klinickými príznakmi Leberovej choroby v kombinácii so závažnými neurologickými abnormalitami, vrátane prípadov generalizovanej dystónie, miernej mozgovej ataxie, distálnej senzorickej neuropatie, spastickej paraparézy, trasu, záchvatov, migrény, myoklonie, parkinsonizmu a duševných porúch. Doteraz existovala myšlienka, že príčinou Leberovej choroby je opto-chiasmálna arachnoiditída, pri ktorej sa chirurgická liečba uskutočňovala vo forme disekcie chiasmálnych adhézií. Takéto názory sa však revidovali a nie sú opodstatnené a zmeny v arachnoide zistené v niektorých prípadoch počas operácií sa považujú za sekundárne [2]. U pacientov s Leberovou chorobou sa neurologické poruchy zistia až do 59% [24]. Jedným z bežných príznakov je tras. Podľa viacerých autorov sa vyskytuje v 20% prípadov. Zistilo sa, že tras môže byť jediným prejavom prepravy mutácie 11778A. V literatúre sú náznaky možnosti rozvoja neurologických porúch bez patológie videnia u nosičov mutácií u žien. Je potrebné poznamenať, že Leberova choroba sa musí často rozlišovať na neurologickej klinike s roztrúsenou sklerózou. Súčasne sa opisujú aj zmeny podobné zmenám pozorovaným pri roztrúsenej skleróze pri zobrazovaní magnetickou rezonanciou. Zistilo sa, že táto kombinácia je najtypickejšia pre mutáciu 11778A a medzi pacientmi s touto mutáciou je to pre ženy [3, 25, 28]. Mnoho rodokmeňov tiež opisuje kombinácie Leberovej choroby s rodinnými kostnými abnormalitami. Obzvlášť typická je prítomnosť kyphoskoliózy pri Leberovej chorobe v dôsledku mutácie 3460A [24]. Je tiež potrebné spomenúť skutočnosť, že mnoho mitochondriálnych chorôb môže spôsobiť diabetes mellitus, ktorý je spojený s mutáciami mitochondriálnej DNA (Cairns-Sayreho syndrómy, MELAS) a jadrovej DNA (Friedreichova ataxia, familiárna cervikálna lipomatóza). Kombinácia Leberovej choroby a cukrovky je však mimoriadne zriedkavá. Tiež nie je opísaný v prípade Leberovej choroby a inej endokrinnej patológie [7, 11]..

Pri analýze významu pomocných diagnostických techník sa zistilo, že pri zobrazovaní magnetickou rezonanciou je možné zistiť nešpecifické poškodenie zrakového nervu a ďalšie štúdie, ako je elektroencefalografia, počítačová tomografia a punkcia chrbtice, nie sú indikatívne [16, 33]. Pri výkone svalovej biopsie sa nezaznamenávajú žiadne charakteristické zmeny, podľa niektorých autorov sa však zistil nárast veľkosti subarcolemálnych mitochondrií bez narušenia ich štruktúry a mierna zmena veľkosti svalových vlákien, čo naznačuje prítomnosť nešpecifického myopatického procesu [2, 31]..

Elektrokardiografická štúdia (EKG) v 9% prípadov odhalila porušenia typu Wolffovho - Parkinsonovho - bieleho syndrómu (WPW), čo je spôsobené prítomnosťou ďalších neobvyklých spôsobov vedenia elektrického impulzu z predsiene do komôr - takzvaných Kentových lúčov [21, 26]. Tieto zväzky môžu byť umiestnené kdekoľvek okolo pravého alebo ľavého predsieňového krúžku. V tomto prípade sa excitácia vykonáva z predsiení do komôr pozdĺž obvyklej cesty - predsieňový uzol (AV uzol) a jeho zväzok a pozdĺž dodatočného anomálneho zväzku Kent. V tomto prípade kentský lúč vedie elektrické impulzy oveľa rýchlejšie ako predsieňový ventrikulárny uzol, takže excitácia komôr syndrómom WPW sa začína takmer okamžite po depolarizácii predsiení. To vedie k prudkému skráteniu intervalu P-Q kratšiemu ako 0,12 s, čo je jeden z najdôležitejších príznakov predčasného komorového vzrušenia. Excitačná vlna natiahnutá z predsiení do komôr cez ďalší zväzok Kent sa pomaly šíri neobvyklým spôsobom pozdĺž bazálnej časti komory, čo prispieva k výskytu dodatočnej komorovej excitačnej vlny - D vlny, pri ktorej kolízii s hlavnou depolarizačnou vlnou (šíriacou sa cez AV uzol a zväzok His) dochádza k deformovanému a rozšírenému komplexu QRS, čo je tiež dôležitým znakom syndrómu WPW. Zaznamenali sa tiež poruchy srdcového vedenia, ako je Clerk-Levy-Cristescoov syndróm (CLC) s prítomnosťou ďalšej abnormálnej dráhy elektrického impulzu medzi predsieňami a zväzkom Jeho - Jamesovho lúča. Tento zväzok, ako to bolo, odsúva atrioventrikulárny uzol, čo vedie k zrýchlenému budeniu komôr. Na rozdiel od syndrómu WPW sa excitačná vlna v syndróme CLC šíri komorami obvyklým spôsobom (Jeho zväzok, jeho vetvy a Purkinje vlákna). Preto samotný komplex QRS nie je ani zdeformovaný ani rozšírený a pre samotný syndróm CLC dochádza k skráteniu intervalu P-Q o menej ako 0,12 s a zvyčajne k úzkym komplexom QRS s normálnym tvarom bez D-vlny. Vzhľadom na tieto vlastnosti porúch vedenia sa u pacientov môžu vyskytnúť ataky paroxysmálnej supraventrikulárnej tachykardie alebo fibrilácie predsiení [3, 25, 27]..

Treba poznamenať univerzálnosť mitochondriálneho systému syntézy ATP a vysokú citlivosť tkanív na vnútrobunkový nedostatok energie, ktorý určuje poškodenie rôznych orgánov a systémov počas patogénnych mutácií mitochondriálnej DNA, najmä pri Leberovej chorobe. Zistilo sa, že biochemická metóda na hodnotenie mitochondriálnej respirácie v kultúre lymfoblastov a transchondriálnych cytoplazmatických hybridov nám umožňuje detekovať defekt oxidačného fosforylačného systému na funkčnej úrovni [2]. Zistilo sa tiež, že rôzne orgány a tkanivá sa vyznačujú rôznymi stupňami závislosti od aktivity oxidatívneho fosforylačného systému mitochondrií. V zostupnom poradí sú najviac závislé centrálny nervový systém (vrátane zrakového orgánu), myokard, kostrové svaly, obličky, endokrinné orgány a pečeň, čo spôsobuje častejšie poškodenie počas patogénnych mutácií mitochondriálnej DNA [1, 31]..

Na účely diagnostiky a diferenciálnej diagnostiky je potrebné poznamenať, že atrofia optických nervov je jedným z príznakov mnohých dedičných patologických stavov, ktoré sú spôsobené odchýlkami v normálnom fungovaní respiračného reťazca mitochondrií. V tejto súvislosti je možné uviesť nozologické formy, ako sú NARP - neurologické poruchy v kombinácii s retinopatiou, retinopatia, MERRF - myoklonická epilepsia s červeným lacerovaným syndrómom a CPEO - chronická progresívna vonkajšia oftalmoplegia. Pri týchto chorobách, ako aj pri Leberovej chorobe, môže byť prítomná atrofia optických nervov [1, 23, 31]. Preto na potvrdenie diagnózy je potrebné vykonať molekulárno-genetickú štúdiu s detekciou patogénnych mutácií mitochondriálnej DNA, ktorá je jediným všeobecne akceptovaným príznakom choroby a môže spoľahlivo preukázať prítomnosť Leberovej choroby aj v prípade absencie charakteristickej rodinnej anamnézy..

Je potrebné poznamenať, že obnovenie videnia je variabilné a závisí od identifikovanej mutácie. Najlepšia prognóza je typická pre 14484. mutáciu (50% pacientov) [18], zlepšenie videnia sa pozoruje u menej ako 5% pacientov s 117. mutáciou [22,26], miera zotavenia u pacientov s mutáciou 1 575. [25] [ 15] a pacienti mladší ako 15 rokov majú lepšiu prognózu bez ohľadu na typ mutácie.

Leberova choroba je teda vážnym problémom modernej medicíny. Je to z dôvodu dôležitej skutočnosti, že prístupy k liečbe mitochondriálnej patológie sa v súčasnosti vyvíjajú v zahraničí, prítomnosť monosymptomatickej povahy priebehu tohto ochorenia a v niektorých prípadoch multisystémovej lézie a mnohopočetného klinického obrazu, čo môže spôsobiť ťažkosti pri diagnostike a diferenciácii. diagnostika. Preto by sa mal znovu zdôrazniť význam metód molekulárneho genetického výskumu, ktoré pomáhajú pri diagnostike. Je tiež nejasné a ťažké vyhodnotiť chirurgickú liečbu Leberovej choroby, ktorá je spojená s vysokým rizikom komplikácií. Malo by sa poznamenať, že sa opakovane pokúšali ovplyvniť zvýšenie výroby energie v mitochondriách pomocou prírodných prípravkov vo forme koenzýmu Q10, vitamínov K1, K3, C, B2 a sukcinátu, ale ich použitie pri liečbe Leberovej choroby nebolo úspešné. Existujú samostatné správy o účinnosti idebenónu (derivátu Q10) pri jeho dlhodobom používaní u pacientov s Leberovou chorobou [8]. Toto určuje potrebu a účelnosť hľadania nových nástrojov a prístupov na liečenie tejto patológie so zavedením klinickej účinnosti pri ich použití. Včasná diagnóza vám umožňuje vyhnúť sa zbytočným vyšetreniam na implementáciu klinickej účinnosti liečby a prognózy choroby.